Au début de la nouvelle aventure de Monkey Island on découvre Guybrush Threepwood dans une situation particulièrement délicate, comme à son habitude. Vu que sa chère et tendre (et un peu têtue) épouse Elaine a été kidnappée par le pirate zombie LeChuck, Guybrush établit un plan de bataille contre son ennemi de toujours afin de lui régler son compte une bonne fois pour toutes.

Bien sûr, se débarrasser de LeChuck n'est pas une mince affaire et ce n'est qu'après une consultation de la mystérieuse Lady Vaudou que Guybrush dispose de toutes les armes pour s'attaquer à cette mission. Une fois qu'il a récolté à peu près tous les ingrédients nécessaires pour forger le Sabre maudit de Kaflu, Guybrush se prépare à lancer son attaque décisive lors de son énième combat contre LeChuck.

Mais c'est bien de Guybrush Threepwood que l'on parle, et avec lui, rien n'est jamais aussi simple qu'il n'y paraît. En réalité, ce qui pourrait être un de ses moments de gloire peut tourner en un rien de temps à la farce et marquer le début de l'aventure la plus exaltante et extravagante qu'il ait jamais vécue...