Tout juste sorti des antres de l'île Flotsam, ce deuxième épisode reprend au moment-même où nous avions laissé nos intrépides héros : le couteau sous la gorge, tenu par une femme inconnue. Mais cela n'est que le début…
Les aventures de Guybrush en haute mer continuent alors que les pirates contaminés par la varicelle assiègent les innocents Mer-People. Occupé d'une part à défendre les Mer-People et d'autre part à esquiver les pirates lancés à ses trousses, Guybrush réussit à rattraper sa bien-aimée Elaine et son ennemi-juré LeChuck, mais les retrouvailles sont de courte durée.
Guybrush doit maintenant s'atteler à éradiquer la variole de LeChuck avant que les conséquences n'empirent. Mais à mesure que le terrible grand pirate de tous les temps™ semble proche d'un vaccin, les eaux semblent se troubler davantage de minute en minute dans le deuxième chapitre exaltant de l'épopée.
